Biomarqueurs pronostiques et cibles thérapeutiques du remodelage ventriculaire post infarctus du myocarde. (Doctoral thesis)

L'insuffisance cardiaque consécutive à un infarctus du myocarde est une pathologie complexe qui apparaît suite au remodelage du ventricule gauche. Le renouvellement et la dégradation de la matrice extracellulaire cardiaque et l'inflammation sont impliqués dans la mise en place du remodelage post infarctus du myocarde. La métalloprotéinase matricielle 9 (MMP9) et le récepteur de l'immunité innée Toll-like 4 (TLR4) sont des médiateurs clés du remodelage ventriculaire. L'adénosine est un nucléoside cardioprotecteur et anti-inflammatoire dont les effets sur le remodelage sont encore mal caractérisés. Nous avons émis l'hypothèse que l'adénosine pourrait moduler les voies de la MMP9 et du TLR4 dans les macrophages, et ainsi réguler le remodelage ventriculaire. Nos résultats montrent que l'activation du récepteur A3 à l'adénosine augmente la production de MMP9 par les macrophages primaires humains. D'autre part, nous avons observé que l'adénosine réduit l'inflammation par une diminution de l'expression de surface du TLR4. Cet effet se traduit par une inhibition de la synthèse de cytokines pro-inflammatoires et est induit par l'activation du récepteur A2A. Ces résultats ont permis de caractériser certains mécanismes par lesquels l'adénosine agit sur le remodelage ventriculaire. Ils suggèrent de tester, dans un modèle animal, l'administration d'analogues de l'adénosine pour prévenir ou limiter le remodelage. La capacité à prédire la survenue du remodelage ventriculaire après un infarctus du myocarde est importante d'un point de vue clinique et bénéficierait de la découverte de nouveaux biomarqueurs. L'analyse par protéomique du plasma de 30 patients d'une cohorte test ayant développé un infarctus du myocarde a permis d'identifier l'haptoglobine comme biomarqueur pronostique potentiel. L'haptoglobine humaine possède 3 isoformes : [alpha]1-[alpha]1, [alpha]2-[alpha]1 et [alpha]2-[alpha]2. Nos résultats suggèrent que la présence du phénotype [alpha]2 et d'un taux plasmatique d'haptoglobine faible sont associés à l'apparition d'une insuffisance cardiaque. Cette étude preuve-du-concept suggère que l'haptoglobine pourrait être ajoutée à la liste existante des biomarqueurs de l'insuffisance cardiaque